神药司美格鲁肽在减肥领域已经家喻户晓，也让glp-1靶点成为明星靶点。
但glp-1靶点的潜在疗效，远远不止糖尿病和减肥。nash（非酒精性脂肪肝）已成为glp-1下一个竞争焦点。
nash就是大名鼎鼎脂肪肝的下一步
说到nash可能大家非常陌生，但是说到脂肪肝，想必就非常熟悉了。没错，nash就是脂肪肝发展的下一步。
脂肪肝已成体检中最为常见的身体异常的信号，而脂肪肝不受控制就可能发展成为nash，肝纤维化，肝硬化直至肝癌。nash在过去几十年间都面临着无药可治。
一般我们说的脂肪肝是指非酒精性脂肪肝病（nafld）中最轻的形态，即为肝脏的单纯性脂肪变性(无炎症脂肪沉积)，此种形态下，肝脏细胞与脂肪和平共处。
而nash（非酒精性脂肪性肝炎）则是nafld（非酒精性脂肪肝病）中的严重类型，被定义为5%以上的肝脏脂肪变性，合并炎症、肝细胞损伤，伴或者不伴纤维化。
通俗讲，此时的肝脏细胞已经与脂肪势不两立，开始互相攻击，脂肪产生大量毒性脂质代谢产物引起肝细胞损伤，而损伤的肝细胞为了清除异己释放细胞因子，又会产生大量炎症因子，刺激新的炎症和损伤，杀敌一千自损八百，而肝细胞在清除异己的过程中发生程序性死亡。
但真正麻烦的还在后面，肝细胞是可以再生的，但是在反复的炎症反应修复中肝细胞再生变得紊乱和无序，伴随着大量无用的纤维结缔组织产生，久而久之，肝脏就会充盈这些结缔组织，形成纤维化，肝硬化，同时反复的肝细胞新生也大大增加了癌变的风险。
nash已成为全球最迫切的临床未满足需求之一，市场空间巨大。
根据弗若斯特沙利文预测，到2025年治疗nash药物的市场容量将超过100亿美元，其中2016-2025年复合增长率可达20.19%。
nash——下一个glp-1靶点的竞争领域
随着研究者对glp-1靶点研究的深入，发现glp-1与肝脏细胞受体结合后能降低肝脏脂肪变性、肝细胞损伤和葡萄糖输出，在 nash 中能减低肝细胞炎性反应和纤维化。
目前在nash领域进展最快的也是减肥神药司美格鲁肽。
根据诺和诺德公告，司美格鲁肽在治疗nash的2期临床中结果积极，在接受最高剂量司美格鲁肽治疗组的患者中，66.7%患者的nash症状得到消除；在改善患者肝纤维化方面，在接受最高剂量司美格鲁肽治疗的患者中，有5.8%患者肝纤维化出现进展（安慰剂组为21.4%）。 目前在中国已启动司美格鲁肽用于nash的3期国际多中心临床试验。
当然，在nash领域也吸引了其他竞争者，作为在糖尿病和减肥领域相对落后的默沙东就另辟蹊径，选择nash作为适应症开展竞争。
今日，默沙东宣布其glp-1r/gcgr双靶点激动剂efinopegdutide最近被fda授予快速通道资格，用于治疗nash。值得注意的是，相同靶点在nash上临床的还有阿斯利康的cotadutide和勃林格殷格翰的bi456906。
而默沙东在宣布efinopegdutide被fda授予快速通道资格的同时，也宣布将在6月21-24日举办的easl会议上报告efinopegdutide治疗nafld的2a期临床数据。
稍早时候，默沙东在6月7日更新了clinicaltrials上efinopegdutide在nash适应症上的2b期临床试验设计方案。
根据方案，2b期将入组300人。值得注意的是，默沙东为efinopegdutide选择了两个对照组，一组是常规的安慰剂，另一组则是大名鼎鼎的司美格鲁肽。
相比2a期针对司美格鲁肽的临床，2b期将司美用量进一步增加，从最高1毫克增加到最高1.7毫克，且用药时间进一步增长，从24周延长至36周。
默沙东的临床设计显示了2个问题。
一方面公司认为在nash适应症上司美有望全球率先撞线获批。
见智研究认为，如果一旦司美率先获批，nash的用药指南将会改变，如果其他在研公司还是使用安慰剂作为临床对照组，将面临无法上市的风险。
此前再鼎引入的电场肿瘤疗法在肺癌上就遇到这个问题，临床做的化疗对照组，但在上市前用药指南变为k药。除了非小细胞肺癌，在其他适应症中也有多款在研药物也面临同样窘境。
另一方面也说明，默沙东对自己的双靶点药物信心更足，能够在头对头中击败司美格鲁肽，拿到潜在best in class产品。
因此，从这项临床设计来看，见智研究认为，大药厂的临床设计有着更多严谨性和对未来市场的判断。
在glp-1之外，也有其他靶点在nash成功
除了glp-1，thr-β、fgf等也证明了在nash上的潜力。
去年12月，美股公司madrigal pharmaceuticals宣布旗下thr-β激动剂resmetirom治疗nash的3期试验成功。
见智研究在此前的文章《全球首款nash新药超预期成功，百亿美元领域，国内谁能跟上？| 见智研究》中提到，从thr-β靶点来看，国内唯一进入临床的是歌礼制药的asc41，公司在5年前开始做这个靶点验证，目前进度位于国内第一，国际第三。
今年以来在资本市场表现亮眼的89bio则是fgf靶点代表，44mg q2w和30mg qw剂量组nash缓解且纤维化无恶化的患者比例分别为26%和23%，是安慰剂组（2%）的12~14倍。
随着各靶点药物临床传来好消息，几十年来无药可用的nash领域，终将迎来新药可用。
综上，glp-1靶点在减肥领域迎来极大成功，但glp-1的未来远不止减肥，随着临床研究的进行，在百亿nash领域将迎来下一个竞争。
